Karwedilol jest zaliczany do III generacji β-blokerów. Jest nieselektywnym antagonistą obu typów receptorów β-adrenergicznych i dodatkowo blokuje receptory α1-adrenergiczne. Zarówno badania eksperymentalne, jak i kliniczne karwedilolu wykazały, że efekt adrenolityczny jest tylko jednym z wielu efektów plejotropowych działania karwedilolu. Oprócz wpływu na receptory adrenergiczne w farmakologicznym działaniu karwedilolu należy przypisać dodatkowe efekty, które wpływają na efekt działania leku oraz czynią go skutecznym i bezpiecznym lekiem stosowanym w farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego, także w populacjach pacjentów z chorobami współistniejącymi [1–4].
Wpływ karwedilolu na beta-arestynę, receptory beta-3 adrenergiczne, kanały jonowe, uwalnianie tlenku azotu (NO).
Wpływ na beta-arestynę
Karwedilol wykazuje zdolność do stymulowania β-arestyny do połączenia się z ufosforylowanym receptorem β2-adrenergicznym. Arestyna należy do grupy cytozolowych białek, które między innymi uczestniczą w procesach desensytyzacji receptorów związanych z układem efektorowym poprzez białko G. Aktualnie sugeruje się efekt antyapoptotyczny β-arestyny Karwedilol wykazuje zdolność do stabilizacji konformacji receptorów β-adrenergicznych w formie, która nie jest związana z białkiem Gs i promuje szlaki zależne od arestyny. Stymulacja, w szczególności przewlekła, receptorów adrenergicznych może indukować przerost i apoptozę kardiomiocytów, a zatem opisany mechanizm działania karwedilolu może stanowić jeden z istotnych elementów skuteczności leku w leczeniu niewydolności serca.
Wpływ na receptory beta-3 adrenergiczne
Karwedilol wykazuje zdolność do inhibicji ekspresji genów dla receptorów β3-adrenergicznych na powierzchni kardiomiocytów. Warto przypomnieć, że w warunkach fizjologicznych pobudzenie receptorów β3 powoduje działanie przeciwstawne do stymulacji receptorów β1 i β2 i może doprowadzać do ograniczania siły skurczu mięśnia sercowego poprzez hamowanie aktywności cyklazy adenylowej oraz zwiększenia syntezy tlenku azotu i efektu antyapoptotycznego. Aktywacja receptorów β3 proteguje mięsień sercowy przed nadmierną stymulacją przez aminy katecholowe. Ekspresja receptorów β3 wzrasta w niewydolności serca i doprowadza w konsekwencji do dalszego obniżenia pojemności minutowej w mechanizmie działania inotropowo-ujemnego. Dodatkowo nasilona aktywacja szlaku powiązanego z receptorami β3 może indukować zwiększoną generację wolnych rodników tlenowych oraz może prowadzić do przebudowy lewej komory serca. Karwedilol w istotny klinicznie sposób zmniejsza ekspresję receptorów β3 w mięśniu sercowym, co wiąże się w praktyce z poprawą funkcji hemodynamicznej serca oraz prowadzi do zwiększenia kurczliwości lewej komory u osób z niewydolnością serca.
Wpływ karwedilolu na kanały jonowe
Karwedilol wykazuje efekt blokujący w stosunku do kanałów wapniowych, jednak efekt ten ujawnia się w stężeniach wyższych od tych, które powodują osiągniecie efektu β-adrenolitycznego. Karwedilol wykazuje najprawdopodobniej także w tym efekcie zdolność do rozszerzania skórnego łożyska naczyniowego.
Wpływ karwedilolu na uwalnianie tlenku azotu (NO)
Zgodnie z dostępnymi badaniami karwedilol może wpływać na endogenną produkcję NO, a jest to efekt powiązany z działaniem hemodynamicznym leku.
Działanie antyoksydacyjne leku
Karwedilol jest silnym przeciwutleniaczem. Efekt antyoksydacyjny jest powiązany z obecnością struktury karbazolowej karwedilolu. Lek wykazuje zdolność do hamowania peroksydacji lipidów w śródbłonku naczyń oraz do hamowania oksydacji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Efekt antyoksydacyjny karwedilolu jest silniejszy od witaminy E. Działanie antyoksydacyjne, oprócz leku macierzystego, wykazują także metabolity karwedilolu. Lek ten ulega metabolizmowi do hydroksylowanych pochodnych, między innymi do 1- i 3-hydroksy-karbazolu. Metabolity leku wykazują 50- do 80-krotnie silniejsze właściwości przeciwutleniające niż karwedilol, i nawet 1000-krotnie większe niż witamina E.
Antyoksydacyjny efekt działania leku jest związany także ze skutecznością terapeutyczną działania leku, w tym jest związane z korzystnym wpływem na śródbłonek naczyniowy, działaniem przeciwzapalnym i przeciwzakrzepowym oraz działaniem stabilizującym w odniesieniu do blaszki miażdżycowej.
Wpływ karwedilolu na proces apoptozy komórek mięśnia sercowego
Apoptoza jest jednym z najbardziej istotnych mechanizmów, które pośredniczą w remodelingu mięśnia sercowego i pogłębiają progresję w przebiegu niewydolności serca. Karwedilol wykazuje efekt hamujący w stosunku do tego mechanizmu.
Infiltracja neutrofilowa a efekt działania karwedilolu
Uszkodzenie serca na tle niedokrwiennym prowadzi do odpowiedzi zapalnej, nagromadzenia neutrofilii w miejscu niedokrwienia i dalszego uszkodzenia tkanek. Karwedilol wykazuje zdolność do hamowania infiltracji neutrofilii i zmniejszania rozmiaru zawału serca, co jest kolejnym elementem plejotropowego działania leku.
Wpływ karwedilolu na endotelinę
Karwedilol wykazuje – podobnie jak nebiwolol – działanie hamujące produkcję endoteliny 1, która niekorzystnie wpływa na funkcjonowanie śródbłonka naczyniowego [4–9].
Dodatkowo karwedilol wykazuje skuteczny i bardzo przydatny w praktyce efekt kardio- i neuroprotekcyjny [5, 7, 9, 10].
Karwedilol u pacjentów chorych na cukrzycę
Cukrzyca typu 2 oraz towarzyszący jej zespół metaboliczny stanowią istotne klinicznie i niezależne czynniki ryzyka rozwoju i progresji chorób układu sercowo-naczyniowego. Leki z grupy β-adrenolityków, oprócz leków modyfikujących aktywność układu renina-angiotensyna- aldosteron i diuretyków, stanowią standard postępowania terapeutycznego, który jednak – jak już wspomniano – powinien podlegać indywidualizacji. Profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK-PD) karwedilolu pozwala na jego rekomendowanie w tej szczególnej grupie pacjentów. To właśnie profil PK-PD leku pozwala na osiągnięcie optymalnych efektów terapeutycznych w tej specyficznej grupie pacjentów. Warto zauważyć, że karwedilol, który pomimo najmniejszej selektywności spośród β-adrenolityków zalecanych w leczeniu niewydolności serca cechuje się unikalnym profilem farmakokinetycznym, optymalnym profilem bezpieczeństwa oraz niewielkim ryzykiem interakcji z jednoczasowo stosowanymi przez pacjenta lekami.
Opisany efekt antyoksydacyjny, przeciwzapalny i kardioprotekcyjny karwedilolu odpowiada za efekt plejotropowy leku oraz pozwala na osiąganie celów terapeutycznych u pacjentów, u których choroby układu sercowo-naczyniowego współistnieją z zaburzeniami metabolicznymi. To właśnie od leków, których przedstawicielem jest karwedilol, oczekuje się nie tylko działań hemodynamicznych, ale także szerokich efektów farmakologicznych, które pozwalają na osiąganie celów terapeutycznych przy optymalnym profilu bezpieczeństwa stosowanej farmakoterapii. Warto zauważyć, że brak wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej leku skutkuje zmniejszeniem zużycia tlenu przez mięsień sercowy, a w konsekwencji ograniczeniem wydatku energetycznego serca. Ważne z praktycznego punktu widzenia, szczególnie u chorego z cukrzycą typu 2, jest także działanie przeciwzapalne, które jest związane z hamowaniem kaskady procesów zapalnych, w tym wydzielania interleukiny 1 (IL-1) i IL-6 oraz białka ostrej fazy (ang. C-reactive protein, CRP). Pozwala to również na zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań cukrzycy typu 2. Dodatkowo zwiększenie aktywności dysmutazy ponadtlenkowej i zmniejszenie utlenienia cząsteczek cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości są kluczowe dla działania antyoksydacyjnego karwedilolu i hamowania progresji blaszki miażdżycowej. Nie możemy także zapominać, że efekt antyoksydacyjny jest potencjalizowany przez inhibicję aktywności metaloproteinaz oraz adhezji monocytów do ściany naczynia, co pozwala na hamowanie progresji zmian miażdżycowych w świetle naczyń tętniczych. Z plejotropowego działania karwedilolu wynika uzasadnienie jego zastosowania. W tym zakresie badanie GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensive Study) wykazało przewagę karwedilolu nad metoprololem u osób z nadciśnieniem tętniczym. W grupie stosującej karwedilol, w przeciwieństwie do chorych otrzymujących metoprolol, zaobserwowano poprawę insulinowrażliwości, brak wpływu terapii na stężenie HbA1c. U pacjenci stosujących karwedilol rzadziej obserwowano pogorszenie funkcji nerek (mierzone częstością wystąpienia mikroalbuminurii). Natomiast w badaniu COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) znamiennie rzadziej stwierdzono występowanie nowych przypadków cukrzycy typu 2 w grupie chorych z niewydolnością serca otrzymujących karwedilol (10,3%), w porównaniu z grupą chorych stosujących metoprolol (12,6%). Warto także przypomnieć, że karwedilol wykazuje zdolność do hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, a także zmniejsza aktywność reninową osocza. Profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny karwedilolu powoduje, że lek może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z współistniejącymi chorobami nerek. Warto przypomnieć, że karwedilol jest związkiem lipofilnym oraz mieszaniną racemiczną dwóch enencjomerów. Ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, ulega efektowi pierwszego przejścia, w osoczu ulega wiązaniu z białkami. Karwedilol metabolizowany jest głównie w wątrobie, a wydalany przede wszystkim z kałem, co powoduje, że u pacjentów z ograniczoną funkcją filtracyjną nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania leku, a to z kolei zmniejsza ryzyko fluktuacji efektu terapeutycznego. Istnieje zależność liniowa pomiędzy dawką a stężeniem leku w osoczu, co jest istotnym elementem poprawiającym zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo stosowanej terapii. Objętość dystrybucji (Vd) wynosi 2 l/kg m.c., co powoduje optymalną dystrybucję leku u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, Vd jest większa u pacjentów z niewydolnością wątroby, nie mają natomiast na nią wpływu choroby nerek. Okres półtrwania leku wynosi 7–10 godzin [6, 7, 9, 10–14].
Stosowanie karwedilolu a ryzyko interakcji z innymi jednoczasowo stosowanymi lekami
Wątrobowy metabolizm karwedilolu odbywa się do 2 aktywnych farmakologicznie metabolitów, głównie przy udziale izoenzymu 2D6 cytochromu P450. Dlatego też leki będące inhibitorami oraz induktorami CYP2D6 mogą wpływać zarówno na skuteczność karwedilou, jak i na ryzyko występowania objawów niepożądanych. W Tabeli 1 zebrano najistotniejsze leki będące induktorami oraz inhibitorami CYP2D6.
| Leki będące inhibitorami CYP2D6 – mogą one podwyższać poziom karwedilolu w surowicy oraz mogą zwiększać ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych | Leki będące induktorami CYP2D6, które podawane jednoczasowo z karwedilolem mogą zmniejszać jego skuteczność terapeutyczną |
|---|---|
|
Amiodaron Bupropion Celekoksyb Dekstrometorfan Difenhydramina Duloksetyna Fluoksetyna Haloperidol Klomipramina Kwetiapina Metadon Metoklopramid Moklobemid Oksykodon Paroksetyna Propafenon Amitryptylina Terbinafina |
Fenobarbital Karbamazepina Rytonawir Żeńszeń |
Potencjalne objawy niepożądane, jakie mogą wystąpić podczas stosowania karwedilolu
W Tabeli 2 zebrano działania niepożądane, jakie mogą wystąpić podczas stosowania karwedilolu wraz z określeniem częstości ich występowania
| Częstość występowania objawów niepożądanych | Obraz kliniczny działań niepożądanych |
|---|---|
| RZADKO | bradykardia, zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, hipotonia, nasilenie objawów zastoinowej niewydolności serca, ból w klatce piersiowej, omdlenie, skurcz oskrzeli, nasilenie dolegliwości związanych z zespołem Raynauda, zawroty i bóle głowy |
Bardzo RZADKO
|
Biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia czynności nerek u chorych z rozsianymi zmianami naczyniowymi. Osutka, świąd, nadwrażliwość na światło słoneczne, ciężkie reakcje skórne (rumień wielopostaciowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół Stevens i Johnsona) zmiany wydzielania łez. Zaburzenia potencji. Małopłytkowość |
Karwedilol zajmuje szczególne miejsce w grupie leków β-adrenolitycznych. Poprawia rokowanie u chorych po zawale serca z dysfunkcją lewej komory, a jego pozycja w standardach leczenia przewlekłej niewydolności serca jest ugruntowana. Coraz więcej danych wskazuje także na jego wysoką skuteczność w innych populacjach chorych. Spośród innych leków β-adrenolitycznych karwedilol wyróżniają: brak niekorzystnego wpływu na gospodarkę węglowodanową i lipidową oraz właściwości kardioprotekcyjne, antyoksydacyjne i przeciwzapalne, a także stabilizujący wpływ na blaszkę miażdżycową. Lek może być stosowany w populacji pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek bez konieczności modyfikacji dawki.
